События разворачиваются вскоре после финала Modern Warfare 2. Оперативно-тактическая группа 141 противостоит российскому ультранационалисту Владимиру Макарову. Злодей устраивает серию терактов по всему миру и подставляет ОТГ-141. Причем известно, что он как-то связан с членами отряда и знаком с капитаном Прайсом.

Играть предстоит как за бойцов ОТГ-141, так и за солдат частной военной корпорации Макарова «Конни».