События экшена происходят в Лос-Анджелесе, где по неизвестным причинам случилась очередная вспышка зомби-вируса. В отличие от первой части, Dead Island 2 — гораздо более линейная игра, и привычного фанатам открытого мира в ней нет. Вместо него здесь несколько районов американского мегаполиса, отделённых друг от друга загрузочными экранами. Сразиться с ожившими мертвецами удастся в Беверли-Хиллз, на центральных улицах самого Лос-Анджелеса и пляже Венис-Бич.

Впрочем, отсутствие открытого мира вовсе не означает, что в Dead Island 2 совсем нет пространства для манёвра и исследования. Каждый отдельный район — это довольно большая локация, где, кроме выполнения сюжетных заданий, можно отвлекаться на побочные квесты, узнавать больше о мире игры через элементы окружения, а также искать полезные ресурсы и коллекционные предметы.

В начале игры главный герой пытается улететь из Лос-Анджелеса на самолёте, но всё, как и можно было предположить, идёт не по плану. Персонаж оказывается среди богато обставленных домов на территории Беверли-Хиллз, и с этого момента его цель — выбраться за пределы мегаполиса живым.

Центральным героем Dead Island 2 может стать один из шести выживших, доступных для выбора в начале игры. У каждого из персонажей есть свои уникальные навыки, но переключаться между ними при прохождении нельзя — опробовать способности другого героя можно, только если начать игру заново.