События игры разворачиваются под конец девятнадцатого столетия в США. По соседству с людьми там живут вампиры — живут, естественно, не шибко-то и мирно. Специально для борьбы с подобными личностями существует Институт Рантье — организация, занимающаяся охраной простых граждан Штатов от кровососущей угрозы (ближайший аналог, пожалуй, спецотдел ЦРУ по борьбе с паранормальщиной из «Хеллбоя»). Главным героем выступает Джесси Рантье, сын текущего главы Института, который работает исключительно «в поле» и терпеть не может всякую бумажную работу.

Вместе со своим коллегой, Эдгаром, Джесси отправляется расследовать «зацепку» о подозрительном поезде, в котором якобы перевозят вампиров и кровь для них непонятно куда. Естественно, по прибытии на место действия агенты устраивают хаос: взрывают поезд вместе с мостом, истребляют маленькую армию вампиров. И позже всё-таки находят кое-что полезное — весьма болтливого кровососа, который охотно идёт на сделку с законом, чтобы не быть зажаренным под солнцем.

Расследование приводит героев к следующему: одна вампирская семья, крайне недовольная прогрессом людей, предлагает остальным взять ситуацию в свои руки, но встречает отказ. Джесси избавляется от неудачливого разжигателя войны. И этим он лишь усугубляет ситуацию, ведь дочь кровососа по имени Фелисити решает довести дело до конца.

Про местный сюжет, в общем-то, особого смысла писать нет: Evil West вообще не про него. История служит лишь оправданием для перемещений героя по карте США, и не более того. Что до окружающего мира, он как раз вышел колоритным. Авторы смешали сеттинг Дикого запада, истории о вампирах и щепотку теслапанка (ключевое оружие Института работает на электричестве), и получилось в целом неплохо.